《科創(chuàng)板日報》9月6日（記者 金小莫）經(jīng)過去年一輪熱炒后，AI+藥物研發(fā)已在業(yè)內(nèi)分化出兩種觀點：看好的人認為，就像互聯(lián)網(wǎng)造車顛覆傳統(tǒng)車企，基于人工智能、量子力學(xué)的“造藥新勢力”也將改變新藥研發(fā)既有的游戲規(guī)則。

(資料圖)

“傳統(tǒng)CXO更多的是業(yè)務(wù)驅(qū)動，它的規(guī)模擴大依賴于研發(fā)人員的數(shù)量，所以說，CXO吃的是工程師人口紅利；而AI+藥物研發(fā)的底層邏輯就是用高效的虛擬算法取代實驗試錯，加上巨大算力、大量數(shù)據(jù)，能跳出藥物科學(xué)家個人經(jīng)驗的局限?！币晃恍袠I(yè)人士稱。

反方觀點也鮮明。在《科創(chuàng)板日報》記者的調(diào)查中，一位Biotech的相關(guān)負責人即表示，“早在20多年前，我們就已經(jīng)利用計算機來輔助藥物發(fā)現(xiàn)了。現(xiàn)在，又冒出來許多AI概念。AI+藥物發(fā)現(xiàn)，在未來5-10年內(nèi)，看不到希望。”

許多投資者尚未厘清的是，AI+藥物發(fā)現(xiàn)到底基于怎樣的技術(shù)邏輯，其商業(yè)價值在哪里，帶著這些問題，《科創(chuàng)板日報》記者展開采訪。

制藥新勢力的崛起

2021年2月，任峰博士的一則履新消息一時在業(yè)內(nèi)引發(fā)熱議。當時，美迪西原高級副總裁兼藥物研發(fā)服務(wù)負責人任峰博士轉(zhuǎn)任英矽智能首席科學(xué)官，今年6月，他被晉升為英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官——職業(yè)履歷從傳統(tǒng)CRO跨度到造藥新勢力。

作為一名有機化學(xué)博士，任峰似乎在用自己的實際行動為AI投票。這是不是體現(xiàn)了一種行業(yè)趨勢？

在接受《科創(chuàng)板日報》記者采訪時，任峰坦言稱，加入英矽智能，一方面是出于個人情懷，“我之前主要是做傳統(tǒng)的小分子藥物研發(fā)，一直有做first-in-class藥物的夢想，希望憑借自己在新藥研發(fā)上的經(jīng)驗，更好地把人工智能和新藥研發(fā)結(jié)合起來，加速創(chuàng)新藥物研發(fā)。”任峰說。

另一方面，他看到了新的技術(shù)機會。

目前，小分子創(chuàng)新藥物研發(fā)還存在諸多痛點，比如，藥物開發(fā)中新穎的靶點少、化合物生成和設(shè)計耗費高時間長且太過依賴藥化學(xué)家的經(jīng)驗、臨床試驗失敗率很高等等，包括任峰在內(nèi)的很多人相信，人工智能為這些痛點提供可期的解決方案。

基于這一思路，在一級市場上，造藥新勢力們率先崛起。

據(jù)冰鑒科技研究院數(shù)據(jù)，截至今年8月，僅在國內(nèi)從事AI制藥的初創(chuàng)企業(yè)就已達40余家。從融資輪來看，晶泰科技已完成多輪高額融資，系跑得最快的一家。另有百圖生科、英飛智藥、云深智藥等三十余家仍在A輪階段；

從藥物研發(fā)結(jié)果來看，到2022年二季度，冰洲石生物、銳格醫(yī)藥、英矽智能和紅云生物這四家企業(yè)研發(fā)的創(chuàng)新藥物已獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心臨床試驗?zāi)驹S可。標志著中國AI制藥進入下一個關(guān)鍵階段。

“參考互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)來看，它經(jīng)過了好幾輪的泡沫，最終分別在電商、社交、搜索這幾個領(lǐng)域沉淀出龍頭企業(yè)。在AI+藥物研發(fā)領(lǐng)域也是這樣。”晶泰科技聯(lián)合創(chuàng)始人兼董事長溫書豪對《科創(chuàng)板日報》記者稱，大家都剛剛開始，良性的競爭有利于為整個藥物產(chǎn)業(yè)注入源頭活水，而且這個領(lǐng)域也足夠大，仍然有很多值得做的事情，容得下多家公司。

AI如何與藥物研發(fā)結(jié)合？進一步來看，AI之所以能夠與藥物研發(fā)相結(jié)合，這是因為，在邏輯上，二者有契合之處。

據(jù)晶泰科技對《科創(chuàng)板日報》記者的介紹，從本質(zhì)上來說，小分子化學(xué)藥與大分子的生物藥，都是由原子、分子排列組合而成的，他們的結(jié)構(gòu)與其對疾病相關(guān)靶點的活性和其他成藥性質(zhì)息息相關(guān)，需要通過實驗試錯來找到、優(yōu)化出理想的物質(zhì)結(jié)構(gòu)，再通過動物模型驗證，最終面臨臨床試驗的終極大考。

傳統(tǒng)的小分子藥物研發(fā)，通過實驗從已知分子庫中窮舉探索動輒上萬個類藥分子，并基于科學(xué)家的經(jīng)驗和見解進行設(shè)計優(yōu)化、再實驗驗證，如此反復(fù)數(shù)輪，最終找到潛力藥物。

耗時費錢的實驗具有局限性，與科學(xué)家的個人經(jīng)驗、甚至運氣一起，成為提高創(chuàng)新效率和成功率的瓶頸；而其中的篩選試錯、設(shè)計優(yōu)化等步驟，完全可以借助AI算法，以超高的效率和極低的成本來完成，從而將評估范圍從傳統(tǒng)實驗的數(shù)千個分子，擴大到探索百萬、千萬個AI針對靶點生成的類藥分子，并提高設(shè)計優(yōu)化與實驗驗證的效率、成功率。

這也是AI+藥物發(fā)現(xiàn)的基本邏輯。

“AI不是為了替代哪些工作而生的，而是更好的賦能藥物研發(fā)的一些環(huán)節(jié)。比如，英矽智能主要關(guān)注的領(lǐng)域是生物學(xué)、生成化學(xué)，以及臨床試驗結(jié)果預(yù)測。除外，AI在新藥研發(fā)流程中的賦能還涉及很多方面，包括晶型/鹽型預(yù)測，化合物的合成路線設(shè)計，還有制劑方面的研究等等。”任峰介紹稱。

但傳統(tǒng)藥企的研發(fā)人員似乎并不買賬。

早在2013年至2014年期間，AI制藥產(chǎn)業(yè)“初出茅廬”，彼時，醫(yī)藥行業(yè)對AI的認可度不高，受制于多方因素，在發(fā)展早期，AI制藥初創(chuàng)幾乎都是以提供技術(shù)服務(wù)為主。從某種程度上來看，它們更像是一個軟件外包公司。

甚至到2年，當《科創(chuàng)板日報》記者詢問某傳統(tǒng)小分子藥物研發(fā)人員對AI的態(tài)度時，后者告訴記者，藥物化學(xué)簡直是藝術(shù)創(chuàng)作，它不是理性的。

他稱，“你可以去我們的研發(fā)室看看，研發(fā)人員常常拿著筆在玻璃上寫寫畫畫，有時候就想到了一個點子。人腦是具有跳躍性思維的，這不是靠計算機能模擬出來的?！?/p>

持此觀點的傳統(tǒng)制藥人不在少數(shù)。

另一位行業(yè)人士則對《科創(chuàng)板日報》記者委婉表示稱，AI是一種技術(shù)和手段。它對新藥的發(fā)現(xiàn)及生產(chǎn)等肯定有幫助，可以擁抱，但完全依賴于這個技術(shù)也不太可能。是否會進一步提升效率，降低成本也還有待觀察。

“我們看到藥企對AI制藥的態(tài)度從謹慎轉(zhuǎn)變到更大規(guī)模的合作?！比畏褰榻B稱。

比如說，2020年后，晶泰科技與華東醫(yī)藥、正大天晴等傳統(tǒng)藥企陸續(xù)達成合作，將合作研發(fā)新一代抗腫瘤藥物；英矽智能則與復(fù)星醫(yī)藥合作，在全球范圍內(nèi)共同推進多個靶點的AI藥物研發(fā)。

“今年年初，我們與復(fù)星醫(yī)藥達成合作協(xié)議。這次合作從規(guī)模和首付款金額上看都是業(yè)內(nèi)迄今最大的一次合作，可以說開創(chuàng)了一個先河?！比畏宸Q，希望國內(nèi)藥企和AI制藥公司之間的合作模式可以把步子邁得更大一些，合作方式的改變對新藥研發(fā)行業(yè)來說也是很大的助力。

從算法競爭到數(shù)據(jù)競爭

很多傳統(tǒng)藥物“不合作”的態(tài)度，又成了AI+藥物研發(fā)能否快速發(fā)展的一大掣肘。

一方面，AI技術(shù)發(fā)展有賴于大數(shù)據(jù)；另一方面，在藥物研發(fā)領(lǐng)域，很多數(shù)據(jù)都為企業(yè)所私有，不對外開放。

“而且，AI可獲取的數(shù)據(jù)種類也并不完全，因此很難基于此類數(shù)據(jù)迭代出有效的算法?！绷硪晃恍袠I(yè)人士表示稱，關(guān)于藥物研發(fā)的公開數(shù)據(jù)都是試驗成功的數(shù)據(jù)，但要訓(xùn)練AI算法，也需要失敗試驗的數(shù)據(jù)。

對此，高榕資本合伙人楊昆曾在一場閉門會上評述陳，AI醫(yī)療商業(yè)化的數(shù)據(jù)面臨合法性、規(guī)范性、持續(xù)性等問題。

“合法性上，需要政府推動醫(yī)療數(shù)據(jù)互通，商業(yè)機構(gòu)與醫(yī)療機構(gòu)進行數(shù)據(jù)共享，保證數(shù)據(jù)安全；持續(xù)性上，除了人工收集，也可以打通智能化的數(shù)據(jù)端口，同時必須始終關(guān)注合規(guī)性；規(guī)范性方面，需要關(guān)注行業(yè)標準、臨床規(guī)范，拓展采集端口，有效進行樣本處理?！睏罾シQ。

對此，任峰也表示認可。他稱，目前AI在新藥研發(fā)的某些具體環(huán)節(jié)取得了階段性的進展，但是還沒有覆蓋新藥研發(fā)的整個鏈條，其中一個主要的原因是一些應(yīng)用場景的數(shù)據(jù)量不足。

“如何在這些特定的場景收集到足夠量的標準化數(shù)據(jù)？是AI制藥領(lǐng)域面臨的最大挑戰(zhàn)之一。比方說，預(yù)測PK/PD性質(zhì)、預(yù)測毒理等，這些方面還沒有足夠的數(shù)據(jù)來訓(xùn)練人工智能。未來人工智能賦能新藥研發(fā)的競爭，會逐漸從算法的競爭過渡到數(shù)據(jù)的競爭?！比畏宸Q。

這造成的現(xiàn)象是，很多AI+藥物研發(fā)的企業(yè)都必須自建大量的數(shù)據(jù)庫——或自己通過實驗來獲取數(shù)據(jù)，或與大藥企綁定分享后者的試驗數(shù)據(jù)，也不乏企業(yè)購買數(shù)據(jù)庫并整合公開數(shù)據(jù)，趨于雷同。

溫書豪認為，AI已經(jīng)是藥物研發(fā)不可逆的大趨勢，而自動化實驗室是自然而然的下一項關(guān)鍵技術(shù)，兩者仍需與專家經(jīng)驗結(jié)合，賦能研發(fā)科學(xué)家進行高效決策。

晶泰科技自2019年開始自主研發(fā)與智能算法配套的自動化實驗室，在深圳、上海已有超3000平并已投入使用，可不間斷地完成合成實驗并自動采集、實時上傳數(shù)據(jù)，支持小樣本學(xué)習和算法迭代優(yōu)化，彌補新靶點數(shù)據(jù)匱乏的難題。

但這又產(chǎn)生了一個新的問題，即如何驗證經(jīng)由算法所得出的結(jié)論是正確的？

算法結(jié)果較難驗證

“在人工智能的其他領(lǐng)域，人們很容易對算法結(jié)果進行驗證。例如，驗證大數(shù)據(jù)推薦的搜索內(nèi)容是否符合需求、AI是否生成了你想要的某類圖片等等。但在藥物研發(fā)上，情況就非常不同了?！绷硪晃籄I+藥物研發(fā)頭部企業(yè)公司的負責人介紹稱，想要驗證由AI開發(fā)的藥物是否具有有效性、安全性，臨床試驗往往就需要十年。

也因此，楊昆稱，藥物一旦進入臨床階段，AI篩選出來的分子有多少效果？與化學(xué)家驗證的分子相比，系統(tǒng)性優(yōu)勢在什么地方？這些都是AI+藥物研發(fā)企業(yè)們需要回答的問題。

這也就造成了整個AI制藥行業(yè)一個有趣的現(xiàn)象：即一直在誕生新的創(chuàng)業(yè)公司。

“AI還是個新事物，到目前為止沒有任何一家AI制藥公司可以百分之百證明它的算法是最好的，是完全正確的，所以后來者也有機會去趕超?！比畏宸Q，暫時領(lǐng)先的公司需要通過不斷優(yōu)化自己的算法去保持競爭上的優(yōu)勢，而后來者如果專注于它所擅長的領(lǐng)域，有可能它的算法能變成某一領(lǐng)域最好的。

“算法更新的永遠是更好的，一家獨大的機會在這個領(lǐng)域不容易出現(xiàn)。”任峰表示。

當然，也有一些比較巧妙的做法。比如，頭部企業(yè)晶泰科技，就首先找到了一條較為巧妙的路徑入手：選擇研發(fā)周期相對較短、目標明確、容易驗證的藥物晶型研究，在這個細分領(lǐng)域異軍突起。

《科創(chuàng)板日報》記者了解到，晶型研究是藥物開發(fā)的重要一環(huán)，它對藥物的穩(wěn)定性、溶出度、生物利用度及后續(xù)的開發(fā)、生產(chǎn)有著很大的影響，也是藥物專利的重要組成部分。

傳統(tǒng)的實驗研究相對簡單直接，但存在完備性、可靠性、效率等方面的明確痛點。藥企往往需要完成大量、較長時間的實驗研究，但仍不能完全保證無紕漏。準確的晶型預(yù)測在學(xué)術(shù)界仍然具有挑戰(zhàn)性，而準確的預(yù)測結(jié)果可以快速與實驗匹配，指導(dǎo)研發(fā)決策，為藥企節(jié)省大量的時間，降低研發(fā)風險。

“創(chuàng)業(yè)之初，我們就憑借自己的晶型算法在輝瑞公司組織的一次全球范圍內(nèi)的盲測中脫穎而出，以100%的預(yù)測準確率贏得了我們的第一個大藥企客戶，也證明了我們底層算法的準確性和先進性?！本┛萍急硎?，也恰是得益于此，讓晶泰科技率先打開了歐美藥企的市場，并在與藥企的合作中逐漸站穩(wěn)了腳跟，參與到包括輝瑞新冠口服藥Paxlovid等關(guān)鍵創(chuàng)新藥的研發(fā)中。

商業(yè)模式：是新型CXO還是新藥研發(fā)公司？

就AI藥物研發(fā)商業(yè)模式來說，擺在AI+藥物研發(fā)公司企業(yè)面前的選擇又有兩種：一是以AI算法驅(qū)動，做新藥研發(fā)；二是建立自身的算法產(chǎn)業(yè)體系，成為新型CXO。

“做一家產(chǎn)品公司還是服務(wù)公司？這就決定了企業(yè)未來的估值?！睏罾シQ，如果是新藥研發(fā)公司，那么，對企業(yè)未來的估值就以產(chǎn)品依據(jù)；如果是CXO公司，則考慮公司能否連續(xù)輸出創(chuàng)新。

嘉定創(chuàng)投總經(jīng)理吉少嶺曾對《科創(chuàng)板日報》記者進一步解釋稱，如果相關(guān)企業(yè)走的是向CRO企業(yè)或藥企“賣軟件算法”的模式，其估值有限；但若能依靠AI最終開發(fā)出新藥則投資價值不可同日而語。后者也是行業(yè)投資人所看重的投資標的，但目前來看，可驗證的標的數(shù)量還寥寥無幾。

也有業(yè)內(nèi)投資人認為，走自主新藥研發(fā)路線的AI企業(yè)將估值押注在有限的幾個管線項目上，即便進入臨床試驗仍面臨極大的失敗風險；而AI平臺型的“CXO 2.0”可以通過廣泛合作，以規(guī)?；б娴挚寡邪l(fā)風險，除了里程碑付款，還能參與到成功上市藥品的銷售分成中，具有更大的想象空間。

在調(diào)查中，記者了解到，目前晶泰科技走的是大平臺模式，且其自身具備一定的投資孵化功能。

企業(yè)認為，基于其技術(shù)平臺，晶泰科技能更早發(fā)現(xiàn)真正掌握前沿技術(shù)和潛力靶點的創(chuàng)新生物醫(yī)藥團隊，并幫助他們快速獲得階段性成果，以較低成本達成研發(fā)與融資里程碑。

公開資料顯示，目前晶泰科技已孵化投資了劑泰醫(yī)藥、希格生科、PhoreMost、萊芒生物、默達生物等多家擁有自主管線的創(chuàng)新企業(yè), 進展較快的希格生科已經(jīng)在晶泰的加速下進入IND-enabling階段。

與此同時，晶泰科技建立了自己的自動化合成、生物、冷凍電鏡等實驗室，整合進其一站式研發(fā)服務(wù)中，向藥企交付經(jīng)AI設(shè)計、已獲得實驗驗證的臨床候選，并在預(yù)測與實驗的閉環(huán)中不斷優(yōu)化算法。

“我們希望把藥物行業(yè)的數(shù)字化新基建做起來，做到標準化、規(guī)?；缓蟀阉幬镅邪l(fā)的門檻進一步降低，催生更多的初創(chuàng)公司與創(chuàng)新管線，給人類帶來更多優(yōu)質(zhì)高效的藥物。我一直在想人工智能的本質(zhì)到底是什么？它可能是一種分享和鏈接——分享海量數(shù)據(jù)，鏈接數(shù)百萬核的云端超算資源?！睖貢澜榻B稱，如果把藥物研發(fā)的門檻進一步降低，我們可以為創(chuàng)新管線打開源頭，讓更多的想法可以在晶泰的平臺，以一個更低的試錯成本去嘗試、去成果轉(zhuǎn)化，讓藥企以同樣的資源和時間獲得更高的創(chuàng)新回報。

目前，晶泰科技已有超過150家來自全球的藥企客戶，其從量子物理學(xué)的底層邏輯出發(fā)的創(chuàng)新算法具有良好的遷移性，可以向新材料、新能源等多個領(lǐng)域去遷徙。

英矽智能則采取了自研管線驗證的模式。

據(jù)悉，2021年，利用AI發(fā)現(xiàn)特發(fā)性肺纖維化全新靶點和臨床前候選化合物后，英矽智能便以2.55億美元的C輪融資震動醫(yī)藥界；8月，英矽智能又宣布利用其自主研發(fā)的人工智能藥物發(fā)現(xiàn)平臺，獲得了針對腎纖維化的全新臨床前候選化合物。

“我們與全球超過80家CRO合作，開發(fā)自有或合作管線。自2021年以來，我們已建立超過30條內(nèi)部研發(fā)管線，覆蓋癌癥、纖維化、免疫和神經(jīng)退行性疾病等多個領(lǐng)域。其中，7個自研項目已進入IND-Enabling階段。”任峰表示，未來，英矽智能希望有機會或者自研、或者同合作伙伴一起，將創(chuàng)新藥推到市場，真正惠及廣大未被滿足的臨床需求。

但是由于藥物驗證需要較長時間，距離真正靠市場認可AI制藥還有不短的路程。對此，英矽智能整合多種商業(yè)模式，包括人工智能藥物發(fā)現(xiàn)軟件授權(quán)服務(wù)、一體化新藥研發(fā)項目合作、以及多元化內(nèi)部自研管線開發(fā)。

“目前公司約有90%的營收來自項目合作，10%來自軟件授權(quán)?！庇⑽悄芊矫姹硎尽?/p>

實際上，2018年后，國內(nèi)AI制藥已實現(xiàn)了一個質(zhì)的飛躍——完成了前期技術(shù)積累的AI制藥企業(yè)們，在賣軟件或服務(wù)的同時，也開始探索更高附加值、可持續(xù)的發(fā)展模式，越來越多的初創(chuàng)開始自研管線。

整體來看，楊昆認為，目前，AI+醫(yī)療的生態(tài)已經(jīng)初步建立，未來，還需要各類參與方一同搭建產(chǎn)業(yè)生態(tài)，共同面向未被滿足的臨床和產(chǎn)業(yè)需求。

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